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Es haben vier Angriffswellen von zunehmend todbringenden Ausmaßen den Großteil der Erde zerstört. Vor einer Kulisse aus Angst und Misstrauen, ist Cassie auf der Flucht und versucht verzweifelt, ihren kleinen Bruder zu retten. Während sie sich auf die unvermeidliche und absolut tödliche fünfte Welle vorbereitet, verbündet sie sich mit einem jungen Mann, der ihre letzte Hoffnung sein könnte - falls sie ihm trauen kann.